La realización del retablo de San Miguel abarcó toda la primera mitad del siglo XVII. En el contrato inicial, de 1601, Gaspar del Águila, Juan de Oviedo y Martínez Montañés se comprometían a realizar una obra que ocupase por completo la cabecera del templo. Las trazas arquitectónicas del retablo las firmaba Asensio de Maeda. En 1609 Gaspar del Águila cedió su parte del contrato. Un año más tarde dio unas nuevas trazas Miguel de Zumárraga. Tras disolverse la sociedad entre Oviedo y Montañés en 1613, la obra quedó bajo la responsabilidad de este último. La ejecución del retablo se prolongó en el tiempo y en 1641 Montañés terminó por traspasar el contrato a José de Arce. Este escultor de origen flamenco es quien concluyó la obra en 1655.
El retablo, que ocupa todo el testero, oculta otro anterior en piedra, tal como se ha podido comprobar al acceder al reverso. Contiene siete relieves de grandes proporciones, a los que se suman diez esculturas y otras dos pequeñas en el sagrario.
A la actividad de Martínez Montañés corresponden las esculturas de los santos Pedro y Pablo, los dos Santiagos, la Esperanza y la Fe, así como los tres relieves centrales: la Batalla de los Ángeles, la Transfiguración y la Ascensión. José de Arce realizó los relieves laterales: la Encarnación, la Adoración de los Pastores, la Circuncisión y la Adoración de los Magos, además de las esculturas de los Santos Juanes y los Arcángeles Gabriel y Rafael.
En la policromía del retablo, que es de una gran riqueza decorativa, intervinieron pintores como Francisco Pacheco, Juan del Castillo, Pablo Legot y Alonso Cano.
